明朝年间,皇帝忽然奇怪的病重昏迷,朝廷群龙无首,由此而大乱,此时恰逢黑齿国国王黑泥来访,十八太子龙儿 ( 李立 饰)只得代父设宴款待来宾。席间,黑泥自夸黑齿国国力强盛到没边,拥有武神、诗神、食神、棋神四大绝世高手,龙儿暗自好笑,因为这四项正是正是汉人的强项,于是双方当即决定一比高下,却不料狡猾又卑鄙无比的黑泥早已买通明国四大高手,龙儿方知中了他的圈套,情急之下,龙儿与黑泥签下契约:三月之后两国比赛,明国若输则割地赔款给黑齿国。一场精心设计而又不为人察觉的选拔比赛在民间悄悄展开了,一番阴差阳错之后,柳员外 ( 梁冠华 饰)家的四个女子——从小爱舞刀弄枪的千金柳笑笑 ( 边潇潇 饰)、爱棋如命的风骚小妾十三姨 ( 钟丽缇 饰)、厨艺精湛的丫环百灵 ( 刘晓靓 饰)以及因逃婚而女扮男装的冷秋月 ( 赵子惠 饰)进入了龙儿的视线。正当龙儿满心欢喜邀她们进宫共襄大举之际,四个女子却被龙儿的叔叔赵王爷的势力神秘劫走。原来居心叵测、图谋篡位的赵王爷和黑泥早有勾结,欲图谋反篡权,他谎称太子荒淫无度,邀她们进宫只为纳妾以享受私人淫欲,并称太子身上有七七四十九种怪病,吓得柳笑笑等四人仓惶而逃。同时,他又谎报龙儿,称四大高手因为无意为朝廷效命,故中途逃走。龙儿决定带亲信“包打听”小石头微服私访找回四大高手。而在赵王府,黑泥因不满赵王爷放走四女,决定派儿子黑木 ( 杜淳 饰)抢在太子之前找到她们,然后一举杀人灭口。柳笑笑、秋月、百灵和十三姨一路坎坷逃到扬州城,十三姨取出自己做歌妓时攒下的私房钱和笑笑等开了一家“姐妹客栈”以维持生计。不久,乔装打扮的龙儿、小石头和黑木也先后找到了“姐妹客栈”,并成为了客栈的伙计。“姐妹客栈”渐渐好名远扬,可却麻烦不断。巡抚大人的公子王俊才住进店内,原来他是为追寻逃婚的小妾冷秋月而来,并拿出冷秋月的卖身契相要挟。为帮助秋月逃脱魔爪,众人决定利用王俊才好色的弱点,让笑笑主动向王俊才示好,王俊才果然上当,乖乖地交出卖身契,笑笑见计划得逞,溜之大吉,之后交给秋月,将其撕得粉碎。“姐妹客栈”众人相处久了,率真的柳笑笑慢慢对智勇双全的黑木渐生好感,而小龙却暗恋娴雅温柔的秋月,于是笑笑只得求教于十三姨,十三姨自诩男人煞星,并答应向笑笑演示如何在十天内搏得男人的欢心,试验的对象恰恰是李长安。果然十天后,李长安被征服,对十三姨大加纠缠。十三姨为了躲避他而回京,却惊悉柳一条要违背当初成亲时候的诺言娶十四姨,伤心绝望之下她决定卖掉“姐妹客栈”和李长安私奔。这时,王功德收买了赶考书生李长安,伺机买下“姐妹客栈”,好夺取“金龙碗”,最后当十三姨得知一切都是阴谋时,终因不堪重击而大病一场,以致于丧失了记忆。为帮助十三姨恢复记忆,笑笑连夜飞鸽唤来父亲柳员外,无奈之中年迈的柳员外 ( 梁冠华 饰)不得不对十三姨展开新一轮的追求。之后,“姐妹客栈”又发生了许多有趣而惊险的故事:笑笑的身世之谜,笑笑捉鬼,十三姨智斗赌王,秋月和洋人的友情,百灵忽然丧失味觉。在患难与共中,大黑和小龙成为生死之交,秋月和大黑的爱情也日趋明朗,小龙终于发现原来笑笑才是最适合自己的女孩儿,十三姨最后恢复了记忆,而百灵也和小石头成了一对。与此同时,赵王爷为铲除心头大患,早日谋反篡位成功,借助扬州大旱之际,设下“求雨”圈套,准备在除掉四女同时,一举谋反。不料最后关头笑笑等人险渡难关,赵王爷计划全盘落空。而这时,小龙和大黑的身份也被揭穿,笑笑等终于弄清整个事件的来龙去脉。在黑木的妹妹黑珍珠的最后一次暗杀计划也告失败后,宋国与黑齿国约定的期限也终于到了。
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